Urodził się najprawdopodobniej na terenie ówczesnej Francji w Pikardii. Przypuszcza się, że był uczniem Johannesa Ockeghema. Do roku 1479 przebywał jako śpiewak na dworze mediolańskim. Za pontyfikatów Innocentego VIII i Aleksandra VI działał w kapeli papieskiej oraz dyrygował chórami w innych kościołach Rzymu. Po podboju Księstwa Mediolanu przez Francję służył na dworze króla Ludwika XII, oraz Herkulesa d’Este księcia Ferrary i Modeny. Działał również w niektórych miastach północnej Francji, m. in. w Cambrai.
Zmarł 27 sierpnia 1521 r. w Condé-sur-l’Escaut w prowincji Hainaut, przy dzisiejszej granicy z Belgią. W swoim testamencie przekazał kolegiacie Notre Dame w Condé-sur-l’Escaut, w której pod koniec życia pełnił funkcję proboszcza, dom i wszystkie swoje posiadłości, fundując sobie wieczyste wspominki polegające na śpiewaniu podczas uroczystych procesji, przed jego domem, jego własnych kompozycji. Cieszył się dużą sławą, był pierwszym kompozytorem, którego utwory drukowano za życia.
Desprez komponował prawie wyłącznie muzykę wokalną. Twórczość jego obejmuje podstawowe gatunki muzyki religijnej tego okresu, czyli msze i motety, oraz świecką chanson. Twórczość mszalna obejmuje 18 cykli ordinarium, opartych na cantus firmus zaczerpniętym z chorału.
Uważany jest za najwybitniejszego kompozytora drugiej połowy XV w. oraz pierwszej ćwierci XVI w. Był zwany princeps omnium (książę wszystkich). Marcin Luter powiedział o Josquinie: „Inni muzycy robią z nutami to, co potrafią, Josquin robi to, co chce”.